Essere in sovrappeso è negativo per molti motivi, ma ho dei dubbi che sia neurodegenerativo. Un motivo per dubitare è che l'associazione negativa tra BMI e intelligenza (cioè, le persone in sovrappeso tendono a essere meno intelligenti) sembra non essere causale.

Forse è causale per un periodo di obesità molto più lungo? Non chiaro dai metodi chiaramente causali, inclusi gli RCT con GLP-1RA. Quindi, rivediamo le prove della Randomizzazione Mendeliana! Primo studio: Yun et al. 2024. Risultato: Niente.

Secondo studio: Norris et al. 2023. Risultato: Effetti modesti che sembravano specifici per il test, ma l'interazione non era significativa. Maggiore memoria visiva -> meno grasso corporeo, ma nulla da grasso corporeo -> qualsiasi misura.

Terzo studio: Li et al. 2025. Risultato: -0,14% del volume totale della materia grigia per SD di BMI; <-0,04 SD di intelligenza fluida per SD di BMI; +0,007 SD di iperintensità della materia bianca per SD di BMI. Tutti questi sono effetti trivialmente piccoli, ma significativi a questa dimensione del campione.

Quarto studio: Gong et al. 2025 Risultato: C'è molto da considerare qui. Grasso a IQ -> 1 SD BMI = -0.288 SDs intelligenza fluida. 1 SD percentuale di grasso corporeo -> -0.346 SDs FIQ. IQ a grasso -> 1 SD IQ = -0.068 SDs BMI. Sembrava che gli effetti fossero incredibilmente grandi, e lo erano (vedi sotto).

I risultati di Gong et al. mi hanno confuso così tanto che ho guardato e ho visto che in realtà sono invalidi. Problema principale: sovrapposizione del campione tra l'esposizione e l'outcome GWAS. Nella MR a due campioni, si assume indipendenza, ma in questo studio, i loro strumenti BMI provenivano da MRC-IEU e le loro stime di intelligenza fluida GWAS provenivano da... MRC-IEU anche. Questa violazione introduce un bias verso la correlazione osservazionale (cioè, bias da strumento debole). Questo rende l'effetto SOSTANZIALMENTE più grande dell'effetto causale, e incredibile, in effetti. Hanno anche fatto affidamento su un GWAS che era troppo vecchio e troppo poco potente. Luciano et al. (2011) (molto vecchio per un GWAS) aveva solo 2.378 -- spazzatura dell'era dei geni candidati, quindi le stime dovevano essere sovrastimate nei loro effetti per la significatività. Dimensioni dell'effetto non utilizzabili! E il GWAS CF, sebbene metodologicamente valido, aveva solo n = 22.593 da un consorzio intra-familiare, quindi era gravemente poco potente e ha portato a pochi SNP, il che significa che ogni SNP portava un alto peso nella stima IVW, e anche un singolo SNP lievemente pleiotropico può influenzare l'intero risultato. Il documento di Gong et al. deve essere ritirato per essere un documento MR invalido. Ora passiamo oltre.

Quinto studio: Chen et al. 2026 Risultato: Estremamente fastidioso. Cose plausibili per ictus e regioni cerebrali, con quest'ultimo risultato che non variava per regione, il che è sospetto, e le questioni di intelligenza fluida includevano sovrapposizione del campione. Oh, e c'è la maledizione del vincitore per i fenotipi derivati dalle immagini cerebrali perché hanno selezionato per significatività. Tratta qualsiasi cosa qui come una stima al limite superiore, e probabilmente una stima senza senso. Sesto studio: Luan et al. 2025 Risultato: In realtà sto perdendo fiducia nelle stime MR cinesi con questo. Enormi problemi di sovrapposizione del campione, esposizioni ridondanti enfatizzate, un falso controllo di robustezza (MR-RAPS: il BMI ha una pleiotropia ben documentata con l'istruzione e il SES e se il BMI influisce sulla capacità cognitiva attraverso il SES, RAPS non lo rileverà).

Settimo studio: Mina et al. 2023 Risultato: Ottime misure! Ottimo campione! Vecchi GWAS! Si prega di ripetere questa analisi con GWAS più recenti. Sarebbe davvero molto informativo! Infatti, la loro Fig. 1C mostra il problema del campione singolo. Comunque, il loro risultato è... non così realistico, così com'è. Sfortunatamente, a causa della sovrapposizione tra il GWAS del VAT e il GWAS cognitivo, le stime MR sono distorte verso quelle osservazionali, come altrove. Ciò che spicca davvero è che gli strumenti MR non sono salvati dall'uso di questo campione asiatico, perché le dimensioni degli effetti sono legate alle dimensioni degli effetti UKBB e le stime devono essere interpretate come europee piuttosto che come quelle di questo campione di Singapore. Comunque, penso che l'effetto abbia un certo senso? Passare dal top-10% più magro in termini di adiposità viscerale al top-10% dei più grassi comporta 2,2 anni di "invecchiamento cognitivo" e 0,10 SD di g. Passare dal top-10% generale per BMI al bottom-10% per BMI porta a 0,13 SD di g su 2,56 SD di BMI (cioè, -0,05 per SD), anche con i bias che ho notato. Impressionante? Forse.

Riassumendo tutto questo, devo dire che non ci sono molte prove che essere più grassi ti renda più stupido in larga misura. Il totale delle prove positive dice che è in piccola misura, e che tale misura è sovrastimata di un ammontare sconosciuto con i documenti attuali.